Abstract

Einleitung: Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Botenstoff im kardiovaskulären System. Es reguliert unter anderem den Gefäßtonus, die Gefäßproliferation, die Adhäsion von korpuskularen Blutbestandteilen und wirkt protektiv in Hinblick auf die Atherosklerose. Im Folgenden soll die endotheliale Nitric Oxide Synthase (eNOS) auf Ihre Aktivierungsmechanismen durch pharmakologische Intervention (I.), körperliches (Hypoxie-)Training (II.) sowie vorhandene Geschlechterunterschiede untersucht werden (III.). Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die Wirkung des Betabiockers Nebivolol an isolierten endothelialen Zellen mit immunhistochemischen Methoden dargelegt. Darüberhinaus wurde für Crataegus (=Weissdom) die Veränderung des Vasotonus am isolierten Gefäss direkt erfasst und die Wirkung auf die eNOS durch Zellkulturuntersuchungen verifiziert. In einer grossen Nicht-Interventionsstudie mit über 5000 Patienten wurde der Therapieerlolg einer Behandlung mit Nebivolol untersucht. In einer weiteren klinischen Studie wurde durch Hypoxietraining von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Auswirkung auf die erythrozytäre NOS überprüft. Im Modell der Beta(1/2/3)-Rezeptor Knockout Maus wurden die eNOS Aktivierung in Abwesenheit jeglicher beta-adrenerger Signalwege sowie mögliche Geschlechterunterschiede nachgewiesen. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass Nebivolol durch einen agonistischen Effekt am beta3-Rezeptor und konsekutive Aktivierung der eNOS vasodilatierende Eigenschaften besitzt. Verbesserung der Lipidwerte sowie die Inhibition der Thrombozytenaggregation sind ebenfalls Nebenwirkungen im positiven Sinne. Weiterhin gelang es die pharmakologischen Aktivierung der eNOS durch Crataegus Extrakt WS1442 an humanen Gefäßen zu demonstrieren. Durch einen klinischen Trainingsversuch konnten wir erstmals eine vermutlich pathologische Regulation der erythrozytären NOS unter Belastung beim untrainierten Diabetikern dokumentieren. Nach Intervention zeigte sich hier eine Normalisierung unter Belastung. In Hinblick auf Geschlechterunterschiede zeigten in unseren Versuchen weibliche Mäuse eine generell erhöhte eNOS Aktivität sowohl in den normalen Tieren der Kontrollgruppe als in Beta-Rezeptor Knockout Tieren. Zusammenfassung: In dieser Arbeit konnten in umfassenden Untersuchungen die Aktivierungswege der eNOS durch Pharmaka (Nebivolol, Crataegus) sowie durch (Hypoxie-)Training gezeigt werden. Nebivolol erwies sich als effektives Antihypertensivum für Patienten im Senium und mit endothelialer Dysfunktion. Geschlechterunterschiede zeigten sich in der basalen eNOS Aktivierung. Verf.-Referat

Abstract

Introduction: Nitric Oxide (NO) is a central messenger substance in the cardiovascular system. NO is critical in the regulation of the vascular tone, angiogenesis, intimal proliferations, as well as the adhesion of thrombocytes and protects from atherosclerosis. We have examined the endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) in regard to activation mechanisms by pharmacological therapy (I.), exercise training under hypoxic conditions (II.), and the effect of gender differences (III.). Methods: Here we have assessed the effect of the beta blocking drug nebivolol on isolated endothelial cells with methods of immunehistochemistry. Moreover we have studied changes in the vascular tone of isolated vessels, when incubated with crataegus extract. Results were verified with isolated cell experiments as well. In a large non-intervention study with more than 5000 participants we analysed the clinical success of treatment with nebivolol. In a prospective clinical study we assesed the effect of intermittent hypoxia exercise training on the erythrocyte nitric oxide synthase (eryNOS) in patients with type 2 diabetes. Possible gender differences in the eNOS activation were examined in a total-beta-adrenoreceptor mouse knockout model. Results: We were able to demonstrate the agonistic effect of nebivolol at the beta(3)-adrenoceptor resulting in an vasodilatory response by eNOS activation. Moreover treatment with nebivolol resulted in an improved metabolic profile in patients. Incubation of human isolated vessels with crataegus extract WS1442 facilitated an direct activation of eNOS and subsequent vasodilatation. Our exercise training study in diabetes patients revealed a pathological regulation of the eryNOS in untrained individuals. After the study intervention eryNOS activation was normalized. In regard to possible gender differences of eNOS activation in our studies female mice exhibited in general an increased eNOS activity in control animals as well as total-adrenoceptor deficient mice. Conclusion: In this work we studied in detail the activation pathways and mechanisms of eNOS activation by pharmacological intervention (nebivolol, crataegus) as well as physical exercise (under hypoxic conditions). Nebivolol was shown to be an efficient antihypertensive drug, especially in older patients and in the setting of endothelial dysfunction. Gender differences became visible in the levels of basal eNOS activation. Verf.-Referat