Abstract des Autors

Erythropoietin (EPO) hemmt die Apoptose der Erythrozytenvorläufer im Knochenmark, und es beschleunigt deren Proliferation und Differenzierung. Dieser Artikel beschreibt die physiologisch-chemischen Mechanismen der Regelung der Erythropoiese durch EPO. Hauptproduzenten des Hormons sind Fibroblasten in der Nierenrinde. Der Transkriptionsfaktor GATA-2 bremst den EPO-Promotor unter normoxischen Bedingungen. Noch wichtiger sind die heterodimeren (α/β), sog. Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF). HIF-α Proteine werden in Anwesenheit von O2 (Normoxie) eliminiert, während sie unter hypoxischen Bedingungen im Komplex mit HIF-1β den EPO-Enhancer antreiben. Für die normoxische Elimination sind spezifische HIF-α Hydroxylasen verantwortlich: Drei Prolyl-Hydroxylasen (PHD-1, -2 und -3) induzieren den proteasomalen Abbau von HIF-α und eine Asparaginyl-Hydroxylase senkt das Transaktivierungspotential. Die HIF-α Hydroxylasen enthalten Fe2+ und benutzen α-Ketoglutarat als Kofaktoren. Eisenchelatoren sowie α-Ketoglutarat-Kompetitoren (sog. „HIFStabilisatoren“) hemmen die HIF-α Hydroxylasen und steigern die HIF-abhängige EPO-Expression. Die HIF-Stabilisatoren sind strukturell einfach aufgebaut und oral wirksam. Die Hypoxie induzierte EPO-Expression ist dynamisch, d.h. die Produktion von EPO steigt bei O2-Mangel zunächst stark an und sinkt dann trotz fortgesetzter Hypoxie. Möglicherweise wird die EPO-Synthese in den Nieren durch O2-Sensoren im Gehirn beeinflusst. Körperliche Belastung (Sport) beeinflusst die EPO-Produktion nicht wesentlich. Die Rolle humoraler Botenstoffe ist insgesamt unbedeutend, am wirksamsten sind Schilddrüsenhormone (T3/T4). EPO und Angiotensin II kooperieren bei der Aufrechterhaltung des Blutvolumens. EPO Überproduktion führt zur Erythrozytose und EPO-Mangel zur Anämie (z.B. bei chronischen Nierenerkrankungen). Rekombinantes EPO ist ein wichtiges antianämisches Medikament, aber als Dopingmittel gesundheitsgefährdend. Verf.-Referat

Abstract des Autors

Erythropoietin (EPO) maintains the mass of red blood cells by promoting the survival, proliferation and differentiation of erythrocytic progenitors in the bone marrow. The present article summarizes molecular and systemic mechanisms in EPO's control of erythropoiesis. Circulating EPO originates mainly from fibroblasts in the renal cortex. EPO production is controlled at the transcriptional level. GATA-2 blocks the EPO-promoter in normoxia, but is removed in hypoxia. Even more important is the regulation by the heterodimeric (α/β) hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). HIF-α subunits are inactivated in normoxia involving three HIF-α prolyl hydroxylases (PHD-1, -2 and -3), which initiate the proteasomal degradation of HIF-α , and an asparaginyl hydroxylase, which prevents trans-activation. In hypoxia, the HIF-α/β complexes stimulate the EPO enhancer. The HIF-α hydroxylases contain Fe2+, and they use α-ketoglutarate as co-factor. Small molecule inhibitors of the HIF-α hydroxylases ("HIF-stabilizers") have been described, which are effective orally. The in vivo EPO response on hypoxic stress is dynamic, i.e., the concentration of circulating EPO rises initially sharply and then declines despite persisting O2 deficiency. Physical work (sport) has no major direct influence on EPO production. Overall, humoral mediators play a minor role; most likely thyroid hormones (T3/T4) are stimulators. EPO and angiotensin II cooperate in the maintenance of the blood volume. EPO overproduction leads to erythrocytosis. EPO deficiency causes anemia, such as in chronic kidney disease. Here, recombinant EPO can be of use. Verf.-Referat