Abstract

Glukokortikoide (GC) vermitteln ihre Wirkung über den Glukokortikoid Rezeptor (GR). Der GR liegt inaktiv, assoziiert mit verschiedenen Proteinen im Zytoplasma der Zelle vor und wird durch die Bindung an GC aktiviert. Infolge der Bindung der GC durch den GR kommt es zu einer Konformationsänderung, welche dreierlei bewirkt: 1. die Dissoziation der assoziierten Proteine 2. die Freilegung des Kerntransportsignals und der Dimerisierungsdomäne 3. den Transport des hormonbeladenen Rezeptors in den Zellkern. Die Translokation in den Zellkern ist der Ausgangspunkt für die folgenden Schritte. Der GR hat nun die Möglichkeit zu dimerisieren, so dass ein GR-Homodimer ensteht. Ein solches homodimeres Molekül ist nun in der Lage an sogenannte „Glucocorticoid Response Elemente“ (GRE) zu binden. GRE stellen palindromische DNA-Sequenzen dar, die in den regulatorischen Promotor-Regionen verschiedenster Gene lokalisiert sind. Aufgrund der DNA-Bindung des Transkriptionsfaktors GR kommt es dann im Zusammenspiel mit vielen anderen Faktoren zur Ausbildung des sogenannten „Transcription Initiation Complex“ (TIC), eines weit über 100 Proteine umfassenden Multiproteinkomplexes, dessen zentrales Molekül die RNA-Polymerase darstellt. Die Hauptaufgabe des TIC ist also die Initiation der Transkription, d. h. letztendlich die Generierung der mRNA. Der GR kann aber nicht nur die Transkription verschiedenster Gene induzieren, er kann auch die Transkription anderer Gene, welche wiederum durch andere Transkriptionsfaktoren reguliert werden, hemmen. Die prominentesten Beispiele hierfür sind die Faktoren NF-κB und AP-1, welche beide, im Gegensatz zu dem GR, „entzündungsfördernde“ Gene steuern, also pro-inflammatorisch wirken.
In diesem Übersichtsartikel wollen wir versuchen die molekularen Mechanismen näher zu erläutern, welche der sogenannten genomischen Wirkung von GC zugrunde liegen. Hier wollen wir insbesondere ein mögliches Mitwirken der Kernmatrix beleuchten, aber auch auf die molekularen Auswirkungen einer GC-Therapie eingehen. Verf.-Referat